• 产品名称: 子囊w88优德手机版
  •  

    大环内酯类免疫抑制剂是一类具有经体内外研究证明具有显著的免疫抑制作用的大环内酯结构的免疫抑制剂,其代表物质为子囊w88优德手机版(ascomycin, FK-520)及其衍优德w88app手机版、他克莫司(tacrolimus, FK506)、西罗莫司(sirolimus, rapamycin)等。大环内酯类免疫抑制剂可被用于治疗器官移植的排异反应和自身免疫相关性疾病等。

    子囊w88优德手机版(ascomycin,immunomycin,FK-520)为二十三碳的大环内酯类化合物,是免疫抑制剂他克莫司(tacrolimus,FK-506)的乙基类似物,1962年日本藤泽制药公司(Fujisawa)从含有吸水链霉菌(Streptomyces hygroscopicus No.KK317)的土壤中分离得到

     子囊w88优德手机版结构式       他克莫司结构式  

    起初人们只知道它具有抗真菌和抗生素活性。1984年Fujisawa制药有限公司从Streptomyces hygroscopicus的发酵液中分离出相对分子质量为822的大环内酯化合物FK506,其对于T淋巴细胞有着明显的抑制作用,现在命名为他克莫司(tacrolimus,FK506)。他克莫司的发现,人们对于子囊w88优德手机版的性质和活性的认识才逐渐展开。

    近年来大量研究工作围绕子囊w88优德手机版合成酶系——聚酮合酶polyketidesynthase,PKS)的研究展开,特别在吸水链霉菌Streptomyces hygroscopicus中积累了一些科研成果。根据相关科学家的前期研究表明,子囊w88优德手机版优德w88app手机版合成利用的是新的聚酮延伸单元,被证实的子囊w88优德手机版基因簇的侧链区域基可能参与了这些单元的延伸,如下图所示:

        图 子囊w88优德手机版的优德w88app手机版合成过程

    子囊w88优德手机版药用机理与他克莫司相似,可应用于治疗特应性皮炎、变应性接触性皮炎、银屑病、红斑狼疮、扁平苔癣、白癜风、Netherton综合症和抑制宿主病等自身免疫疾病的治疗

    子囊w88优德手机版可与免疫亲和蛋白结合,形成一组亲FK免疫素,其结合的免疫亲和蛋白主要包括FKBP-12、FKBP-13和FKBP-70,其中FKBP-12(FK结合蛋白12,免疫亲和蛋白12)是子囊w88优德手机版结合的一类最重要的蛋白。 

    子囊w88优德手机版的分子结构可以分为两个域,如图所示:① 结合域:主要与FKBP-12有很高的亲和力;② 效应域:主要作用于相互作用的靶点钙调磷酸酶(protein PhosPhatase calcineurin)。子囊w88优德手机版首先与FKBP-12结合后才能进一步与钙调磷酸酶结合,使之发生作用。

    子囊w88优德手机版与FKBP-12结合的过程:首先子囊w88优德手机版的六氢吡啶羧酸基团深入FKBP-12中由芳香氨基酸和疏水氨基酸组成的口袋中。C24位羟基和Cl位羧基分别通过氢键结合到甘氨酸54和异亮氨酸56的羧基骨架和氨基基团上。C24位羟基和谷氨酰胺53、天冬氨酸37和C10位的半酮缩醛上的羰基,酪氨酸82的羟基和C8上的羰基通过氢键结合,形成复合物;然后复合物中的子囊w88优德手机版构型发生改变,使得复合物的构型能与磷酸酶相匹配。

    子囊w88优德手机版与钙调磷酸酶作用过程:子囊w88优德手机版与免疫亲和蛋白FKBP-12具有高度亲和力,易形成由子囊w88优德手机版——FKBP-12和钙调磷酸酶组成的复合物,结合后能够抑制钙调磷酸酶去磷酸化,而钙调磷酸酶去磷酸化作用的抑制将直接导致其活性受阻,因为钙调磷酸酶的去磷酸化作用是活化T细胞核转录因子NF-AT去磷酸化和转移作用必须的,而这种核转录因子NF-AT会启动转录基因形成淋巴因子,如:白细胞介素-2(IL-2)、γ干扰素等,从而阻止靶向细胞内的信号传导途径,阻止信号传导途径的优德w88app手机版学效应就是阻碍炎症细胞因子的形成,其中包括白细胞介素-2。白细胞介素-2是T细胞生长及活化的重要因素,子囊w88优德手机版对白细胞介素-2形成的抑制作用远较环孢菌素A(CsA)强。 

        图 子囊w88优德手机版分子结构域

        除NF-AT外,B-细胞κ链的核因子(转录因子NF-κB)和激活蛋白-1(AP-1)也受子囊w88优德手机版的影响,但程度较轻。此外,子囊w88优德手机版还可以有效抑制人类中性粒细胞中的 IL-8 形成其抑制生成能力较CsA要大 10 倍这主要是通过抑制钙神经碱磷酸酯酶而发挥作用,而西罗莫司则没有此抑制功能 。 

    子囊w88优德手机版曾成功用于预防器官移植排异,并且在类风湿性关节炎和牛皮癣等方面治疗也显示出显著功效。此外,一系列临床前与临床资料表明,子囊w88优德手机版(选择性T-细胞抑制剂)及其类似物可能对哮喘与慢性气道炎症的治疗有益,并且在抗疟疾神经保护与再生抗痉挛等方面也表现出积极疗效。 

    子囊w88优德手机版在动物实验过程中存在的诸如肾毒性、神经毒性、致糖尿病性、高血压、胃肠道紊乱等不良反应限制了它在临床上的应用。所以,致力于寻找保留其免疫抑制作用但副作用较低的子囊w88优德手机版衍优德w88app手机版是研究者们在开发子囊w88优德手机版新的药理活性同时的另一项关键任务。

    研究表明:子囊w88优德手机版衍优德w88app手机版理化特性的改变可影响其药物动力学参数;与免疫素亲和力的改变可影响抑制钙调磷酸酶的能力;大环分子结构的改变可导致免疫抑制作用的丧失,而C29-C34环己基的改变对FKBP-12的亲和力和免疫抑制作用基本无影响。因此,改变修饰C32位羟基已成为开发子囊w88优德手机版衍优德w88app手机版的策略。其代表性衍优德w88app手机版主要有以下几种: 

    ① SDZ281-240,第一个设计用于皮肤病的子囊w88优德手机版衍优德w88app手机版,是子囊w88优德手机版经缩环反应形成的,是第一个的有效地局部治疗牛皮癣的大环内酯类免疫抑制剂。在一项随机双盲安慰剂对照研究中,使用0.1%和1%的SDZ281-240进行治疗,共10天,结果显示,0.1%和1%浓度的SDZ281-240使牛皮癣的皮肤浸润与红斑减少,同时可完全逆转牛皮癣的表皮增生

    ② SDZ-ASM981(Pimecrolimus,32-氯子囊w88优德手机版),商品名“吡美莫司”,2001年被美国食品和药物管理局(FDA)批准上市,是治疗异位性皮炎(AD)早缓解和长期控制的非甾体类药物。吡美莫司是子囊w88优德手机版经步制得,它比他克莫司的亲脂性更高,与皮肤有高度亲和力,外用治疗异位性皮炎具有局部免疫调节、止痒及抗炎等多重作用,并且对胶原合成无抑制作用,不会引起皮肤萎缩,作为异位性皮炎的维持治疗具有很大的优越性。吡美莫司能够抑制早期重要的细胞因子转录,如IL-2和INF-γ(Thl)以及IL-4和IL-l0 (Th2),也能够作用于肥大细胞和嗜碱粒细胞,抑制抗原与IgE刺激的肥大细胞和嗜碱粒细胞释放组胺、白三烯和前炎症性细胞因子,还能够抑制肥大细胞释放IL-4和TNF-α

    ③ 吲哚基子囊w88优德手机版和芳基咪唑基子囊w88优德手机版,在抑制有Ca2+载体离子w88优德手机版(ionomycin)和卟啉醇肉豆蔻酸乙酸酯(PMA)刺激所引起的人淋巴细胞增殖方面与他克莫司有类似功能。吲哚基子囊w88优德手机版在抑制钙调神经磷酸酶(calcineurin,CaN)活性方面与他克莫司相等,且与体外作用相一致,而与FKBP-12的亲和力仅为他克莫司的十分之一。用小鼠诱导体温降低模型评估子囊w88优德手机版衍优德w88app手机版可能产生的肾毒性发现,他克莫司的ED50为3.5mg/Kg,吲哚基子囊w88优德手机版和芳基咪唑基子囊w88优德手机版的ED50分别为11.4mg/Kg和18.6mg/Kg,治疗指数提高了2-3倍,并发现在胃肠动力改变与急慢性肾毒性模型上的耐受性也有类似的改善; 

    ④ 其它衍优德w88app手机版:C32-三乙酰-L-鼠李糖子囊w88优德手机版,当神经系统方面的不良反应与他克莫司相当时,其治疗指数为他克莫司的5倍;子囊w88优德手机版类似物MLD987,可用以吸入治疗气管炎,其分子结构中有一个易代谢的不稳定的脂基,大鼠的哮喘模型中,MLD987吸入可显著抑制嗜酸性细胞进入支气管和肺的灌洗液中;18-羟基子囊w88优德手机版(L-685818),一种非免疫抑制药,可增加神经生长,重新获得神经学上的功能,研究发现18-羟基子囊w88优德手机版(L-685818)能有效增强坐骨神经损伤大鼠的形态学与功能的恢复,且效果优于他克莫司。